В исследование было включено 10 мужчин в возрасте от 20 до 30 лет (средний возраст 26 лет), признанных здоровыми врачебной экспертной комиссией. Моделирование невесомости осуществлялось методом “сухой” иммерсии (полное воспроизведение условий безопорности), разработанным в Институте медико-биологических проблем Е.Б. Шульженко и И.Ф. Виль-Вильямс (1973). Продолжительность иммерсионного воздействия составляла 7 суток. Испытатели были рандомизированы на 2 группы: группу контроля – некорректируемого иммерсионного воздействия (группа 1), в которой не проводилось никаких профилактических мероприятий и группу КОР (группа 2), в которой проводились профилактические мероприятия (компенсатор опорной разгрузки, разработанный в ГНЦ РФ – Институте медико-биологических проблем РАН совместно с НПО “Звезда”, автор методики профессор И.Б. Козловская). Действие компенсатора опорной разгрузки (КОР) основано на создании давления на опорные зоны стопы в ритме локомоций (медленная и быстрая ходьба). КОР применяли в режиме по 20 минут несколько раз в течение дневного времени суток.

Группы (n 1 = 5, n 2 = 5) были идентичны (не имели достоверных различий) по росту, весу, возрасту, параметрам эхокардиографии (ЭхоКГ) при исходном фоновом обследовании. Рацион питания в период иммерсии не был специально сбалансирован, но подбирался индивидуально для каждого испытуемого с целью предотвращения изменения в весе.

Стандартное эхокардиографическое обследование проводилось при помощи многофункционального ультразвукового эхотомоскопа с электронным дуплексным сканированием СОНОМЕД-400 (ЗАО “СПЕКТРОМЕД”), с использованием электронного ультразвукового микроконвексного датчика 3,5 МГц, на базе IBM PC (Windows NT 4.0).

Все обследования осуществлялись в стандартном положении лежа (на спине и на левом боку). Использовались стандартные эхокардиографические позиции: левая парастернальная, апикальная и субкостальная. Измерения производились в М-, В- и D-режимах (Pulse Wave - Doppler). ЭхоКГ проводили до иммерсионного воздействия, в 1-е, 3-е и 6-е сутки иммерсии и в первые сутки после иммерсии. Помимо общеклинической оценки данных ЭхоКГ у испытателей, проводился анализ изменений систолической и диастолической функции ЛЖ в период иммерсионного воздействия и после. Дополнительный обсчет параметров производился по формуле Teichholz L. (1976).

Анализировались следующие параметры:

• DD (mm) – left ventricular Diameter at end Diastole (конечно-диастолический размер ЛЖ), М-режим;
• DS (mm) – left ventricular Diameter at end Systole  (конечно-систолический размер ЛЖ), М-режим;
• EDV (ml) – End Diastole left ventricular Volume (конечно-диастолический объем ЛЖ), М-режим, Teichholz;
• ESV (ml) – End Systole left ventricular Volume (конечно-систолический объем ЛЖ), М-режим, Teichholz;
• SV (ml) – left ventricular Stroke Volume (ударный объем ЛЖ), М-режим, Teichholz;
• SVd (ml) – left ventricular Stroke Volume (ударный объем ЛЖ), PW-Doppler-режим;
• EF (%) – left ventricular Ejection Fraction (фракция выброса ЛЖ), М-режим, Teichholz;
• FS (%) – left ventricular Fractional Shortening (фракция укорочения ЛЖ), М-режим, Teichholz;
• CO (l/min) – Cardiac Output (минутный объем кровообращения), М-режим, Teichholz;
• COd (l/min) – Cardiac Output (минутный объем кровообращения), PW-Doppler-режим;
• HR (bpm) – Heart Rate (частота сердечный сокращений);
• E (sm/s) – Vmax, mitral v. (максимальная скорость раннего пика Е трансмитрального кровотока), PW-Doppler-режим;
• А (sm/s) – V2, mitral v. (максимальная скорость кровотока в предсердную систолу), PW-Doppler-режим;
• E/A – соотношение пиков Е к А, PW-Doppler-режим;
• DEC (m/s2) – bloodflow DECeleration (замедление трансмитрального кровотока), PW-Doppler-режим;
• VE (sm/s) – Vmax/√2 (максимальная скорость трансмитрального кровотока, деленная на √2), PW-Doppler-режим;
• PHS (m/s2) – Pressure Half-value Slope (наклон / ускорение половинного уменьшения градиента давления на уровне митрального клапана), PW-Doppler-режим;
• PHT (ms) – Pressure Half-value Time (время полуспада градиента давления на уровне митрального клапана), PW-Doppler-режим;
• IVSD (mm) – thickness of InterVentricular Septum at end Diastole (толщина межжелудочковой перегородки в диастолу), В-режим;
• PWDD (mm) – Posterior Wall Dimension of left ventricular at end Diastole (толщина задней стенки ЛЖ в диастолу), В-режим;
• LV-mass (g) – Left Ventricular miocard mass (масса миокарда ЛЖ), М/В-режимы, Teichholz;
• Vm (sm3) – left Ventricular miocard mass volume (объем миокарда левого желудочка), М/В-режимы, Teichholz;
• LV volume (sm3) – Left Ventricular volume (общий объем левого желудочка в диастолу), М/В-режимы, Teichholz;
• EDV/LVmass (ml/g) – соотношение конечно-диастолического объема к массе миокарда ЛЖ, М/В-режимы, Teichholz.

В процессе обследований формируемое на экране ультразвуковое изображение в режиме реального времени записывалось в память кинопетли размером в 64 кадра (для всех типов ультразвуковых изображений). Затем в режиме ручного просмотра кадров выбирались кадры, подходящие по качеству для анализа и сохранялись в памяти PC, что позволяло в дальнейшем детально анализировать архивированные кадры.  

Статистическая обработка данных проводилась при помощи t-критерия Стьюдента и f-критерия Фишера. Все обсуждаемые изменения параметров в процентах рассчитаны от фоновых величин.



Планиметрические измерения размеров и объемов ЛЖ по Teichholz представлены в таблице 1. Оценка систолической функции ЛЖ по данным планиметрических измерений (по Teichholz) и допплеровского измерения кровотока в выносящем тракте ЛЖ (PW-D) представлена в таблице 2. Диастолическая функция ЛЖ по данным допплеровского измерения трансмитрального кровотока (PW-D) представлена в таблице 3. В таблице 4 приведены расчетные показатели объемов ЛЖ (по Teichholz).


Изменения параметров в процентах рассчитаны от исходных величин.
Условные обозначения:
* - р<0,05 при внутригрупповом сравнении показателей и исходными значениями.





На рис. 1 представлена динамика суточного диуреза по дням иммерсионного воздействия у испытателей. На рис. 2 представлена динамика данных ЭхоКГ (показателей систолической функции ЛЖ) в группах КОР и контроля (некорректируемой иммерсии), на рис. 3 – динамика толщины стенок ЛЖ, на рис. 4 – динамика соотношения пиков E/A, на рис. 5 – динамика отдельных показателей диастолической функции ЛЖ.

Рис. 1. Динамика суточного диуреза у испытателей в группах КОР и контроля (некорректируемой иммерсии) в период эксперимента.
Условные обозначения:
светлые столбики – преобладание объема выделенной жидкости (мл) над объемом выпитой жидкости;
темные столбики – преобладание объема выпитой жидкости (мл) над объемом выделенной жидкости.
1-7 – сутки иммерсионного воздействия. 
 
Рис. 2. Динамика данных ЭхоКГ в группах КОР и контроля (некорректируемой иммерсии):
среднегрупповых значений для EDV, ESV, EF и FS на этапах обследования, где 1 – исходно, 2 – 1-е сутки иммерсии, 3 – 3-е сутки иммерсии, 4 – 6-е сутки иммерсии, 5 – 1-е сутки после иммерсионного воздействия;
степень отклонения от фоновых значений в % для SV, HR и CO на этапах обследования, где 1 – 1-е сутки иммерсии, 2 – 3-е сутки иммерсии, 3 – 6-е сутки иммерсии, 4 – 1-е сутки после иммерсионного воздействия.

Рис. 3. Динамика толщины стенок левого желудочка в период иммерсионного воздействия и степень изменения в % от  фоновых величин у испытателей в группе КОР и группе контроля (некооректируемой иммерсии).
Этапы исследования: 1 – исходно, 2 – 1-е сутки иммерсии, 3 – 3-е сутки иммерсии, 4 – 6-е сутки иммерсии, 5 – 1-е сутки после иммерсионного воздействия.

Анализируя данные полученные в течение 7-ми суточной иммерсии, можно выделить следующие периоды:

1. реакция на первичную гиперциркуляцию (1-е сутки иммерсии) в условиях субгравитации;
2. включение основных адаптационных процессов в кардиогемодинамике в условиях субгравитации (3-е сутки иммерсии);
3. развитие долговременной адаптации в условиях субгравитации (6-е сутки иммерсии);
4. ранняя реадаптация к гравитации (1-е сутки после иммерсии).

В условиях непродолжительной субгравитации, моделью которой является 7 суточная иммерсия (погружение в горизонтальном положении тела), происходит снижение интенсивности обмена веществ до уровня основного обмена, централизация кровообращения, снижение величины и отсутствие колебаний гидростатического давления крови, замедление скорости кровотока, увеличение минутного объема кровообращения (СО). Это обусловлено отсутствием гидростатического давления крови в сосудах нижней половины тела, что приводит к перераспределению крови по направлению к центральным венозным резервуарам,  облегчению венозного возврата крови к сердцу и, по закону Франка-Старлинга, повышению СО. Так, в среднем, диапазон изменений величины СО в зависимости от положения тела человека в гравитационном поле составляет около 20-40%. Еще в 30-е годы Н.Н. Савицкий считал СО основным универсальным показателем адаптации организма.  

Повышение СО при воздействии реальной невесомости выявили специалисты ГНЦ РФ – ИМБП РАН и специалисты NASA в реальных КП [3, 40, 46]. Возможно, одной из “отправных точек”, необходимой для интерпретации получаемых данных в условиях субгравитации, является перестройка гемодинамики с повышением СО как проявление первичной реакции. Важность первичной гемодинамической реакции подтвердили  данные, полученные в ходе выполнения одних из первых космических программ NASA “Gemini”, “Mercury” и “Apollo” (1963-1969 гг.). Было показано, что основные изменения в ССС в течение КП возникают в первую неделю. В исследованиях, проводимых на орбитальной станции “Мир”, было установлено, что в первые 4 суток происходит повышение ударного объема ЛЖ (SV) [6]. В наземных экспериментах по моделированию субгравитации сроки первичной гиперциркуляции имеют меньшую продолжительность – в течение первых суток. Так, в краткосрочной иммерсии (24 часа), проводимой специалистами NASA, было показано, что к первичной реакции организма на субгравитацию относится: повышение общего объема циркулирующей крови, СО и SV [46].

Перераспределение крови по направлению к центральным венозным резервуарам является запускающим механизмом к началу действия сложной иерархической многоуровневой системы [45]. Именно CO обеспечивает поддержание необходимого уровня давления крови в артериальной системе. В свою очередь уровень системного артериального давления определяет функциональное состояние эндотелия резистивных сосудов. В рамках описанной Г.М. Яковлевым с соавт. (1992) иерархии регуляторных влияний на СО при возникновении центральной гиперциркуляции можно выделить 3 уровня межсистемных взаимодействий в организме, возникающих как следствие повышения СО при непродолжительной субгравитации:
I уровень – влияние нейромедиаторов на СО, функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС) и рецепторных полей;
II уровень – гуморальная регуляция системного артериального давления;
III уровень – функциональное состояние эндотелия.

Постоянное пребывание в горизонтальном положении значительно уменьшает величину гидростатического давления крови, а в условиях погружения в воду происходит нейтрализация гидростатических сил – вода оказывает противодавление на ткани и сосудистые стенки. Ответной физиологической реакцией на перераспределение жидких сред в верхнюю половину тела и нивелирование гидростатического давления является изменение функционального состояния рецепторных полей. Инициализируются кардиопульмональные рефлексы: Гауэра-Генри (стимуляция диуреза при растяжении предсердий), Бейнбриджа (растяжение правого предсердия вызывает учащение частоты сердечных сокращений), Бецольда-Яриша (избыточное возбуждение рецепторов волокон ЛЖ сердца вызывает рефлекторную брадикардию и гипотензию). В первую очередь происходит деафферентация обширных рецепторных полей опорно-мышечного аппарата, что обусловлено уменьшением весовой нагрузки на опорные структуры. “Атрофия от бездействия” неблагоприятно сказывается на позно-вегетативных рефлексах. Изменяется взаимодействие баро-, механо- и волюмо- и проприорецепторов, обусловливая патологическую афферентацию в структуры ЦНС. Достоверная зависимость SV от функционального состояния проприоцептивных рецепторных полей, было показано в эксперименте, в котором в условиях моделирования субгравитации (гипокинезии) сравнивались группы крыс с исходно высокой и низкой двигательной активностью – величина SV у крыс с высокой двигательной активностью достоверно отличалась и была выше в период гипокинезии [37].

Известно, что для условий “сухой” иммерсии является характерным развитие реакции на первичную гиперциркуляцию и завершение компенсаторного сброса жидкости в течение первых 12 часов погружения, что обусловлено, главным образом, патологической афферентацией от волюморецепторов предсердий в условиях острой гиперциркуляции. Как видно из представленных данных в первые сутки в группе КОР в сравнении с группой некорректируемого иммерсионного воздействия происходит выраженный сброс жидкости в большинстве случаев (преобладание объема выведенной жидкости над выпитым объемом достигает у двух человек 1 л, у одного – почти 2 л). В группе некорректируемого иммерсионного воздействия преобладание выведения жидкости наблюдается и в последующие дни, что свидетельствует об имевшейся необходимости продолжения компенсаторного сброса жидкости на протяжении всего иммерсионного воздействия, определяя отрицательный водный баланс. Конечно, такой параметр, как суточный диурез, подвержен выраженной вариабельности, тем не менее вышеописанные тенденции не вызывают сомнения. Таким образом, продолжающаяся тенденция отрицательного водного баланса в группе некорректируемого иммерсионного воздействия наводит на мысль о наличии перегрузки левого предсердия (ЛП) в период всего иммерсионного воздействия (включая весь гуморальный каскад регуляции объема циркулирующей крови).

Как уже упоминалось ранее, принципиальным различием между группами было наличие притекающего в структуры ЦНС афферентного потока проприоцептивной модальности (динамической проприоцептивной коррекции). Патогенетическую целесообразность проприоцептивной коррекции обусловливают полученные ранее данные о зависимости функционального состояния мышечных волокон от регулирующего влияния ЦНС, которая, как известно, получает ложную патологическую афферентацию в условиях микрогравитационной безопорности [19]. 

В группе некорректируемого иммерсионного воздействия через 24 часа было выявлено: снижение систолической функции ЛЖ: снижение SVd (на 12,1%), COd (на 12,2%) и повышение конечно-систолического размера и объема ЛЖ (DS на 3,6% и ESD на 15,6%). На этом фоне следует отметить тенденцию повышения диастолической толщины межжелудочковой перегородки (IVSD) на 3,5% и относительное постоянство диастолической толщины задней стенки ЛЖ (PWDD).

В группе КОР также по истечении 24 часов наблюдалось снижение систолической функции ЛЖ (снижение SVd на 1,7%, повышение DS на 13,7% и ESD на 35,2%). СОd повышался на 2,2% за счет включения хронотропного резерва сердца. В данной группе прослеживается казуистическая разнонаправленность данных по динамике SV, определенного методом допплерографии и по планиметрическим измерениям в М-режиме. При анализе планиметрических измерений видно, что увеличение SV обусловлено большей степенью диастолического наполнения ЛЖ в этой группе в сравнении с группой некорректируемого иммерсионного воздействия. Еще одна особенность в группе КОР заслуживает внимания на этом фоне – отсутствие увеличения толщины стенок ЛЖ (отмечается тенденция к снижению толщины стенок камеры ЛЖ: IVSD на 5,8% PWDD на 3%).

Отсутствие повышения SVd можно объяснить тем, что исследование проводилось после первых 24 часов воздействия, а не в первые 12 часов. Выявленные различия в динамике уровня СОd за счет рефлекторной хронотропной реакции в группе КОР свидетельствует об адекватном протекании рефлекторного процесса адаптации к первичной гиперциркуляции.

В обеих группах наблюдалось однонаправленное изменение трансмитральных потоков – снижение потока раннего наполнения ЛЖ и потока во время предсердной систолы, тем не менее можно отметить меньшее снижение потока в предсердную систолу в группе некорректируемого иммерсионного воздействия, что свидетельствует о повышении градиента давления между ЛП и ЛЖ в диастолу в условиях гиперциркуляции и увеличения преднагрузки (т.е. о большем включении ЛП в систолическую функцию сердца).

Принципиальное различие появилось в динамике таких показателей трансмитрального кровотока, как время полуспада градиента давления (PHT) и наклона половинного уменьшения градиента давления (PHS). В группе некорректируемого иммерсионного воздействия PHT снизилось на 21,4%, а PHS увеличился на 4,5%. В группе КОР PHT повысилось на 34,6%, а PHS снизился на 37,6%. Эти данные, в совокупности с тенденцией утолщения стенок ЛЖ, свидетельствуют о более выраженной тенденции к нарушению податливости камеры ЛЖ в группе некорректируемого иммерсионного воздействия.

Несмотря на то, что за первые сутки не произошло каких-либо статистически достоверных различий в динамике эхокардиографических параметров как внутри групп, так и между группами, можно отметить четкую тенденцию снижения насосной функции сердца в конце первых 24 часов (что объясняется в большей степени гиподинамией и рабочей гипофункцией сердца). Тем не менее, прослеживается появление более неблагоприятной тенденции нарушения диастолической функции ЛЖ в комплексе с изменением толщины IVSD в группе некорректируемого иммерсионного воздействия.


Третьи сутки иммерсионного воздействия характеризуются включением основных адаптационных процессов в кардиогемодинамике. В этот период  (формирования долговременной адаптации к субгравитации) появились достоверные различия между группами и внутри групп.

В группе некорректируемой иммерсии на 3 сутки субгравитации достоверно повысилась частота сердечных сокращений (HR) на 15,1% (р<0,05), как проявление активации симпатической нервной системы (в условиях реальных КП повышение СО происходит именно в условиях повышенного хронотропного вклада сердца). На этом фоне относительное повышение толщины IVSD сохранялось, но было меньше выражено (повышение на 1,2% от фоновой величины), также появилась тенденция фактического утолщения PWDD (относительно первых суток иммерсии). DS и ESD ЛЖ были небольшими. Фракция выброса (EF) в этой группе снизилась в большем проценте от фоновых значений, чем в группе КОР (на 5,1% vs 3,6%-м снижением в группе КОР). 

В группе КОР произошло достоверное (р<0,05) снижение СОd на 20% (здесь опять прослеживается казуистическое несоответствие допплерографических данных с планиметрическими в связи с большей степенью диастолического наполнения ЛЖ в условиях относительно сохранной систолической функции). Также выявлено незначительное достоверное (р<0,05) повышение толщины IVSD (на 3,5%), толщина PWDD, напротив, имела тенденцию к относительному снижению (на 6,7%), что объясняется увеличением конечно-диастолического объема ЛЖ (EDV) на 19,7%.


В группе некорректируемого иммерсионного воздействия высокодостоверно (р<0,001) и значительно (на 30%) снизился наклон половинного уменьшения градиента давления (PHS) – замедление падения давления в ЛЖ, свидетельствующее о нарушении растяжимости камеры ЛЖ. Скорость предсердного систолического потока А превысила исходные фоновые величины на 2,6%, что свидетельствует о формировании начальных изменений диастолической функции ЛЖ по I типу (гипертрофическому). Можно отметить, что в данном случае наблюдается четкая картина начального этапа ремоделирования миокарда ЛЖ. 

В группе КОР было выявлено статистически достоверное (р<0,05) изменение времени полуспада градиента давления митрального кровотока PHT, которое увеличилось на 26,9% от исходных фоновых величин. Некоторое изменение в соотношении трансмитральных потоков обусловили снижение соотношения E/A, при этом ранний диастолический поток (пик Е) редуцировался в большей степени, чем предсердный систолический поток (пик А). Эти изменения также свидетельствуют в пользу нарушение податливости камеры ЛЖ, но изменения не имеют такой четкой картины, как в группе некорректируемого иммерсионного воздействия.

В группе КОР на 3 сутки произошло снижение степени гиперциркуляции (по динамике СОd), при этом систолическая и диастолическая функции ЛЖ изменялись в меньшей степени, чем в группе некорректируемого иммерсионного воздействия. Снижение СОd в данном случае способствует меньшей “метаболической перегрузке” тканей в условиях гиперциркуляции.

Межгрупповые различия проявились в динамике основного показателя в патогенетическом каскаде в условиях субгравитации – CОd, который достоверно (р<0,05) был снижен в группе КОР, что определяло менее агрессивное течение адаптационных перестроек на тканевом уровне. Тем не менее, в меньшей степени, но также, как и в группе контроля, проявились изменения в регионарном микроциркуляторном русле сердечной мышцы (повышение толщины IVSD), что было несколько нивелировано увеличением EDV.

Таким образом, принципиальным различием между двумя группами явился характер геометрического ремоделинга камеры ЛЖ: некоторое повышение диастолического объема ЛЖ с растяжением его стенок (PWDD) в группе КОР и снижение размеров ЛЖ при лабильном повышении толщины стенок в группе некорректируемого иммерсионного воздействия, обусловленного так называемой “ложной гипертрофией” – наличием интерстициального отека миокарда (чем и объясняется лабильность толщины стенок).

Как видно из представленных данных, в группе некорректируемого иммерсионного воздействия на этапе формирования основных адаптационных процессов наблюдалось более выраженное снижение систолической функции, формирование диастолической дисфункции по I типу и снижение растяжимости камеры ЛЖ с уменьшением ее размера и с наличием застоя в микроциркуляторном русле миокарда.  

В ранее проводимых экспериментах, моделирующих условия микрогравитации, также обнаруживалось ослабление сократительной способности миокарда ЛЖ в первые 3 дня воздействия [34]. Уменьшение объема сердца и его поперечного размера в условиях субгравитации (гипокинезии) было показано еще в 1949 году H.L. Taylor. Х.Х. Яруллиным с соавт. (1987) при 7-ми суточной водной иммерсии, осуществляемой методом “сухого” погружения, отмечались умеренные и обратимые изменения регионарной гемодинамики. Было обнаружено, что снижению SV также способствует депонирование крови в микроциркуляторном русле печени. Изучению регионарной гемодинамики в модельных субгравитационных экспериментах и в реальных КП уделялось большое внимание. В частности, В.С. Бедненко (1997) был описан синдром “застойных паренхиматозных органов” у космонавтов в длительных КП, обусловленный истощением резервов регуляции внутриорганной гемодинамики. Однотипные изменения внутриорганной гемодинамики были выявлены О.Ю. Атьковым (1989) в условиях реальных КП.

При изучении в экспериментах на животных регионарной гемодинамики различных органов и скелетных мышц на уровне микроциркуляторного русла Б.И. Ткаченко с соавт. (1998) выявили зависимость тяжести нарушений от повреждения эндотелия сосудов. Повреждение эндотелия приводило к понижению коэффициента капиллярной фильтрации во всех органах, при этом было отмечено, что микроциркуляторное русло миокарда является наиболее уязвимым из-за сократительной деятельности сердца [39]. Понижение коэффициента капиллярной фильтрации сопровождало выявленное повышение капиллярного давления (ведущего к увеличению фильтрации жидкости в миокард), тем самым ограничивая интенсивность нарастания отека тканей сердца. Капиллярное давление в сердце повышалось при повреждении эндотелия более сильно, а защитное снижение капиллярной фильтрации было меньше в 2 раза, чем в скелетных мышцах и других органах.  Авторы описывают основную адаптационную реакцию микроциркуляторного русла в условиях эндотелиальной дисфункции – противофазные изменения коэффициента капиллярной фильтрации и капиллярного давления, обусловливающие стабилизацию фильтрационно-абсорбционных процессов и предотвращение развития дисбаланса в сторону преобладания фильтрации с развитием интерстициального отека.

По данным ранее проводимых исследований [4, 5, 17, 26] была выявлена гравитационная чувствительность культивируемых эндотелиальных клеток человека. Эндотелиальные клетки человека чувствительны к изменению гравитации и могут быть вовлечены в сигнальный путь передачи гравитационного стимула. (Буравкова Л.Б., Романов Ю.А., 2000; Романов Ю.А., Буравкова Л.Б., 2001). Повреждение эндотелия происходит вследствие воздействия повышенного гидростатического давления крови на сосудистую стенку (“hyperbarik stress”) и воздействия напряжения сдвига крови в сосудах (“shear stress”). Роль эндотелия в развитиии детренированности ССС в условиях КП, в частности, его NO-продуцирующей активности, обсуждаются в настоящее время специалистами по космической медицине (Л.Б. Буравкова, 2002). Повышение гидростатического давления крови на эндотелий микрососудов в условиях гиперциркуляции обеспечивает вовлеченность микроциркуляторного русла в патогенетический каскад в условиях субгравитации.

Однонаправленные изменения с динамикой показателей микроциркуляции при эндотелиальной дисфункции, были выявлены М.В. Барановым с соавт. (2001) в условиях моделирования КП в эксперименте “SFINCSS-99”. Даже условия гиподинамии в замкнутом гермообъекте (более щадящая модель условий КП, чем гипокинезия или иммерсия) уже в первую неделю воздействия способствовали снижению коэффициента капиллярной фильтрации в скелетных мышцах и повышение растяжимости венозных микрососудов, а начиная со 2-й недели гиподинамии коэффициент капиллярной фильтрации возрастал [9]. Автором была показана волнообразная динамика показателей микроциркуляции, что обусловлено вегетативно-гуморальными влияниями на микрососуды. Также была подчеркнута важность изменения микрогемодинамики в оценке функционального состояния ССС в условиях КП.

Состояние микроциркуляции в развитии патологических процессов в миокарде играет решающую роль, определяющую перфузию миокарда, а значит и систолическую функцию сердца [22, 35]. В свете общей теории патологии сердца к главным факторам, нарушающим кровоток в микрососудах миокарда относят: набухание клеток эндотелия; агрегацию форменных элементов крови; повышение вязкости крови; краевое стояние лейкоцитов у стенки микрососуда и окклюзию ими просвета капилляра, инфильтрацию сосудистой стенки, миграцию лейкоцитов в интерстиций миокарда; отек и пересокращение кардиомиоцитов. Нарушение нормального функционирования эндотелиоцитов является не единственным фактором, нарушающим микрогемоциркуляцию в миокарде. Считается, что повреждение кардиомиоцитов независимо от характера действующего фактора, сопровождается нарушением механизмов регуляции их объема (гипергидратация и набухание клеток), что обусловлено повышением проницаемости мембран клеток миокарда для ионов (Na+ и Ca2+) и органических соединений (лактата, пирувата, альбуминов) и может приводить к микроциркуляторным нарушениям [22]. Как отмечает П.Ф. Литвицкий с соавт. (1994) роль отека и пересокращения кардиомиоцитов в нарушении микрогемоциркуляции в миокарде невелика. Наибольший вклад вносят грубые сдвиги в метаболизме ткани с повышенным образованием вазоактивных субстанций, что опосредовано эндотелиальной дисфункцией.

Наименее устойчивое к повреждению микроциркуляторное русло миокарда в условиях системного нарушения микроциркуляции является одним из ключевых звеньев нарушения систолической функции миокарда: нарушение фильтрационно-абсорбционного  “старлингового” равновесия микроциркуляции и дисбаланс ионов и жидкости в клетках миокарда вносят свой вклад в снижение сократительной функции, повышение осмотического давления в капиллярах и интерстиции затрудняет выход продуктов диссимиляции из клеток в интерстициальное пространство и приводит к повышению концентрации продуктов диссимиляции (лактат, пируват) внутри кардиомиоцитов, снижая их сократительную способность. Также регионарные микроциркуляторные изменения в миокарде способствуют (в условиях дисбаланса ионов и жидкости в кардиомиоцитах) формированию ремоделирования камеры ЛЖ с уменьшением ее размеров и снижением податливости стенок ЛЖ (повышение жесткости миокарда). Дополнительная активация симпатической нервной системы в группе некорректируемого иммерсионного воздействия посредством β-адренергической стимуляции вызывает дилатацию прекапллярных сфинктеров и способствует повышению  коэффициента капиллярной фильтрации. То есть, при отсутствии нормального функционирования афферентного рецепторного звена и развитии дисбаланса вегетативной нервной системы патологический каскад в микроциркуляторном русле усугубляется. Необходимо отметить, что вегетативно-гуморальный дисбаланс также способствует усугублению развития эндотелиальной дисфункции, которая, с другой стороны,  страдает в условиях повышенной транссудации.


Характерной чертой данного этапа явилась стабилизация однонаправленных изменений в кардиогемодинамике как в группе КОР, так и в группе некорректируемого иммерсионного воздействия.


В группе КОР систолическая функция ЛЖ имела тенденцию к относительному снижению в сравнении с 3-ми сутками: более выраженное снижение EF (на 6,4%) и фракции укорочения FS (на 9,3%). Это сопровождалось некоторым относительным повышением (меньшей степенью снижения от фоновых величин) SVd (на 15,6%) и COd (на 8,9%), тем не менее DS и ESD остались неизменными. Это свидетельствует о начале следующего этапа ремоделирования миокарда в данной группе (приближении к группе некорректируемого иммерсионного воздействия). Однако, утолщения стенок ЛЖ не происходит.

В группе некорректируемой иммерсии достоверных изменений эхокардиографических параметров на 6-е сутки не произошло. Тем не менее, можно отметить прогрессирующее снижение FS (на 11,9%), повышение DS (на 9,2%) и ESD (на 22,8%) и превышение фоновых величин для COd (на 10,2%) при отсутствии хронотропного включения сердца. Можно отметить появление тенденции утолщения PWDD, которая в условиях невесомости имеет большую подвижность [6], что обусловливает инотропный резерв сердца. Данное изменение можно трактовать как дальнейшее усугубление нарушений микроциркуляции в мышце сердца (из зоны межжелудочковой перегородки в зоны стенок ЛЖ). 


Диастолическая функция ЛЖ в группе КОР достоверно изменилась (р<0,05) – показатель раннего диастолического потока Е значительно снизился относительно исходного уровня. Тем не менее, пик А не превысил фоновых значений. Время полуспада градиента давления трансмитрального кровотока PHT имело тенденцию к повышению, в то время как значение наклона половинного уменьшения градиента давления PHS значительно снизилось, что свойственно диастолической дисфункции I типа. Динамика толщины PWDD (уменьшение степени утончения) свидетельствует о развитии нарушений в микроциркуляторном русле миокарда.

Диастолическая функция ЛЖ в группе некорректируемой иммерсии соответствует I типу (снижение пика Е – потока в диастолу ЛЖ, нарастание пика А – потока в предсердную систолу). Это свидетельствует о гиперфункции ЛП и соотносится с продолжающимся сбросом жидкости в данной группе (по данным подсчета суточного диуреза) и с наличием четких признаков гиперциркуляции – с повышенным СО.

Диастолическая дисфункция ЛЖ (ДДЛЖ) кардиологами традиционно связывается с развитием нарушений сократительной способности миокарда и формированием со временем хронической сердечной недостаточности [23, 31, 41, 44]. Выделяют два основных типа ДДЛЖ: гипертрофический (начальный) и рестриктивный (более поздний). В настоящее время доказано, что тяжесть сердечной недостаточности, толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни больных в большей степени коррелируют с рестриктивным типом ДДЛЖ, чем со снижением систолической функции [38]. Диастолическая функция ЛЖ регулируется как кардиальными, так и экстракардиальными факторами. Тем не менее, ведущим механизмом, ответственным за нарушение расслабления миокарда (повышение жесткости камеры сердца) считают энергоемкий процесс поглощения [Ca2+]i (зависимый от количества свободных макроэнергических фосфатов). Таким образом, каскад нарушений, приводящих к хронической сердечной недостаточности, в настоящее время представляют так: нарушение энергообразования в миокарде, развитие и прогрессирование ДДЛЖ, развитие систолической дисфункции и прогрессирование сердечной недостаточности.

Изменения жесткости камер сердца зависит от механических свойств кардиомиоцитов (гетерометрических изменений длины волокон миокарда), объема соединительно-тканной стромы, состояния микроциркуляторного русла и геометрии самой камеры (отношения объема стенок к объему камеры). Тем не менее, по соотношению трансмитральных потоков (E/A) можно получить достаточную информацию об изменении жесткости камеры ЛЖ. В данном исследовании максимальная степень выраженности нарушения диастолической функции ЛЖ выявлялась на последнем этапе иммерсионного воздействия, что свидетельствует о зависимости этих изменений от продолжительности нахождения в условиях субгравитации. Статистически достоверного увеличения или уменьшения  показателя E/A достигнуто не было, что можно объяснить коротким периодом иммерсионного воздействия. Однако, отдельные параметры трансмитральных потоков (E, VE, DEC, PHT, PHS) изменялись статистически достоверно. Следует отметить, что показатель E/A так и не достиг клинически значимых величин (колебался в пределах нормальных величин, диапазон которых соответствует 1,2-2,4). Максимальные скорости пиков Е и А также не достигали патологических величин. Таким образом, обсуждаемые показатели трансмитрального кровотока у здоровых испытателей в период максимальной выраженности изменений находились на субклиническом уровне.
      


В группе некорректируемой иммерсии в первые часы после выхода из условий погружения наблюдалось достоверно изменение HR в сравнении с фоновыми значениями (повышение на 23%), что косвенно свидетельствует о детренированности ССС (поддержание СОd за счет хронотропного резерва при снижении инотропного резерва при снижении SVd на 18,7%). Размеры ЛЖ были меньше фоновых значений: DS – на 3,6%, ESD – на 8,4%, DD – на 5,2%, EDV – на 9,6%. Тем не менее, сократительная функция ЛЖ не претерпела за столь короткий срок выраженных изменений. Очень важным фактом можно считать сохранение в первые сутки ложного утолщения стенок ЛЖ, что свидетельсвует о закреплении микроциркуляторных нарушений в уже изменившихся условиях: толщина IVSD превышала фоновые величины на 3,5%, толщина PWDD – на 1,5%.

В группе КОР размеры ЛЖ превышали фоновые (DS – на 12,9%, ESD – на 30,1%, DD – на 10,6%, EDV – на 24,7%). Толщина PWDD имела тенденцию к уменьшению в сравнении с фоновыми значениями на 5,2%. Это говорит в пользу воздействия повышенной преднагрузки на камеру сердца при ее сохраненной растяжимости. Выраженных изменений в сократительной функции ЛЖ не было. Тем не менее, также наблюдалась перестройка гемодинамики со снижением SVd относительно фоновых величин на 27,9%.


В группе некорректируемой иммерсии отмечались достоверные признаки сохранения гиперфункции ЛП. Тем не менее наблюдалась тенденция к инволюции изменений, что свидетельствует об обратимости наблюдаемых изменений в сердце за данный срок воздействия.
В группе КОР скорость трансмитрального кровотока была незначительно снижена относительно фоновых значений, признаков гиперфункции ЛП не наблюдалось.

Межгрупповые различия проявились в достоверном (р<0,05) отличии динамики показателя замедления трансмитрального кровотока (DEC), который в группе некорректируемой иммерсии увеличился на 6,5%, а в группе  КОР уменьшился на 26,1%. Это свидетельствует о сохранении и достоверном различии в степени податливости камеры ЛЖ (т.е. о формировании начального этапа ремоделинга миокарда с большей жесткостью камеры ЛЖ в группе некорректируемого иммерсионного воздействия).

Таким образом, как и следовало ожидать, межгрупповые различия в ранний период реадаптации к гравитации проявились именно в показателе ДДЛЖ. В сердечно-сосудистом континууме развития недостаточности функции сердца в условиях субгравитации первой страдает диастолическая функция, что в процессе прогрессирования ремоделинга предшествует структурной перестройке миокарда с развитием систолической дисфункции.

Подробный анализ характеристик трансмитральных потоков в период иммерсионного воздействия у здоровых лиц позволил заключить, что крайне необходимо применять не клинические подходы в трактовке изменений эхокардиографических параметров, а логические подходы в рамках экстремальной физиологии, сопоставляя получаемые данные с так называемыми “клиническими моделями”. Данные нашего исследования позволили смоделировать самые ранние и тонкие механизмы ремоделирования миокарда на фоне системной гиперциркуляции в условиях субгравитации, которые характерны не только для условий иммерсии, но возникают в данном случае у здоровых людей по её причине.

Подробный анализ динамики параметров ЭхоКГ у космонавтов до и после реальных КП представили специалисты NASA в 2002 году в журнале “Aviation, Space and Environmental Medicine”. Использование современной ультразвуковой аппаратуры позволило авторам оценить систолическую и диастолическую функцию ЛЖ методом допплерографии [49].

По данным планиметрических измерений в первые 3 часа после коротких КП (4-17 суток) у космонавтов отмечалось снижение объемов ЛЖ (EDV 136,0+-9,6 ml vs 123,0+-6,7 ml, снижение на 9,6%; и ESV 43,0+-4,4 ml vs 35,0+-2,3 ml, снижение на 19,0%) и некоторое повышение EF (68,0+-1,4 % vs 71,0+-0,01%, повышение на 4,4%). При этом было выявлено утолщение IVS в диастолу (8,7+-0,2 mm vs 9,3+-0,2 mm, повышение на 6,9%) и в систолу (15,8+-0,5 mm vs 16,1+-0,4 mm, повышение на 1,9%). Учитывая формулу расчета EF по Teichholz [(EDV — ESV) / EDV x 100] снижение диастолического наполнения в условиях ремоделинга ЛЖ с признаками микроциркуляторных застойных нарушений в миокарде обусловило казуистическое повышение EF. Также можно отнести к казуистике и динамику FS, формула расчета которой по Teichholz идентична предыдущей [(DD — DS) / DD x 100]. Так, по данным NASA размеры ЛЖ также уменьшались в коротких КП (DD 52,8+-1,6 mm vs 50,9+-1,1 mm, понижение на 3,6%; и DS 32,7+-1,2 mm vs 30,2+-0,8 mm, понижение на 7,6%). Это подтверждает динамика SVd, определенного специалистами NASA в Doppler-режиме (89,77+-5,60 ml vs 81,01+-4,80 ml, снижение на 9,8 %), т.е. систолическая функция ЛЖ имела тенденцию к редуцированию, как и в нашем исследовании по моделированию условий невесомости. Подобную динамику планиметрических измерений с использованием формул Teichholz описывали также S.L. Mulvagh et al. (1991) и M.W. Bungo et al. (1987). Инволюция зафиксированных изменений наблюдалась в течение 2-14 суток. При этом в течение 48 часов нивелировались изменения после 4-5 суток воздействия микрогравитации, более длительная (до 2 недель) инволюция наблюдалась при воздействии микрогравитации в течение 5-8 суток. Это соотносится с формированием грави-депривационного ремоделинга в ранние сроки, прогрессирующего по мере увеличения длительности воздействия микрогравитации.

Еще один факт, в пользу невозможности применения формулы Teichholz при специфическом ремоделировании ЛЖ в условиях микрогравитации – динамика массы микарда ЛЖ (LV mass). Так, по нашим данным в группе некорректируемой иммерсии на фоне повышения толщины стенок, LV mass уменьшилась на 12,6 % (150,6+-14,5 g vs 131,6+-11,6 g). По данным NASA LV mass после коротких КП фактически не изменилась (232,0+-15,0 g vs 231,0+-12,6 g, понижение на 0,5%), что также произошло на фоне повышения толщины стенок ЛЖ. Таким образом, необходимо отметить, что специфический ремоделинг миокарда сердца, который обусловлен грави-депривационными изменениями на уровне микроциркуляторного русла (“грави-депривационный ремоделинг” – уменьшение размеров ЛЖ с застойным утолщением его стенок и повышением жесткости миокарда) не позволяет адекватно применять формулы Teichholz, которые не соответствуют “функциональной уместности”. В данном случае мы столкнулись с ситуацией, в которой нужны логические подходы в рамках экстремальной физиологии.

В сравнении данных по динамике показателей трансмитрального кровотока, определенных специалистами NASA в первые 3 часа после приземления (Martin D.S. et al., 2002) мы получили, на первый взгляд, диаметрально противоположные данные. Так, отношение E/A до короткого КП (4-17 суток) составляло 1,74+-0,14; в первые 3 часа после приземления – 1,70+-0,07; в период реадаптации (3-10 суток) – 1,84+-0,13. Динамика показателя после длительных КП (129-144 суток) была следующей: до полета – 1,39+-0,11; в первые 3 часа после приземления – 1,53+-0,17; в период реадаптации (3-10 суток) – 1,57+-0,22.     Следует отметить, что как и в нашем исследовании, показатель E/A не достигал клинически значимых величин (колебался в пределах нормальных величин, диапазон которых соответствует 1,2-2,4).

Специалисты NASA делают вывод, что причиной повышения E/A (и выявленного ими понижение показателя замедления позднего диастолического потока Deceleration Time) является редукция предсердного компонента в наполнении ЛЖ, появление рестрикции  камеры ЛЖ. Авторы объясняют это преобладанием вегетативных (нейро-гуморальных) влияний (отдавая предпочтение этому объяснению) или изменением пластичности миокарда, способной к быстрому восстановлению после приземления. Тенденцию к повышению E/A (в совокупности с сокращением времени замедления позднего диастолического потока) мы наблюдали в первые сутки некорректируемого иммерсионного воздействия, когда происходит резкое повышение преднагрузки и исходного давления в ЛП (острая стресс-реакция ЛП в условиях его переполнения и перерастяжения); в дальнейшем, в условиях сброса жидкости и развития ремоделинга, динамика показателей трансмитрального кровотока приняла характерный вид для начальных изменений податливости камеры ЛЖ (тенденция к понижению E/A).

Повышение  E/A в понимании сердечно-сосудистого континуума является более поздней стадией ремоделинга ЛЖ – так называемый рестриктивный II тип ремоделирования, который свойственен лицам с застойной (III и IV функциональный класс по NYHA) сердечной недостаточностью (с хронической левожелудочковой недостаточностью). Рассматривая это как “клиническую модель”, выявление рестриктивных тенденций в трансмитральном кровотоке ни в коем случае нельзя рассматривать как характерную для космонавтов динамику. Подобные изменения фиксируются в ситуациях, “переходных” с точки зрения экстремальной физиологии. Именно I тип ДДЛЖ с высоким конечно-диастолическим давлением, сниженным расслабленим ЛЖ, удлинением времени замедления позднего диастолического потока и низким давлением наполнения формируется на начальных этапах ремоделирования миокарда.    

Не подвергая сомнению качество допплерографического обследования в представленном авторами исследовании, можно отметить, что специалисты NASA описали не характерную динамику трансмитрального кровотока, обусловленную какими-то неучтенными стресс-факторами (влияние перегрузок, применение водно-солевых нагрузок) и совсем не свойственную ранним стадиям развития ремоделирования ЛЖ у здоровых людей в условиях микрогравитации.     

В дополнение к этому можно отметить, что при анализе фазы изоволюмического расслабления ЛЖ (по данным поликардиографии) в условиях КП на орбитальной станции “Мир” [40] было показано, что изменения разнонаправлены, встречалось как повышение длительности фазы (до 95% от дополетных величин), так и сокращение (до 42%). Авторы выявили некоторую тенденцию к укорочению фазы изоволюмического расслабления ЛЖ после 2-х и более месяцев полета, но далеко не у всех космонавтов. Также отмечена периодичность в изменениях этого показателя. Известно, что орбитальная станция “Мир” имела такие системы жизнеобеспечения, которые обеспечили качественный состав атмосферы и комфортную среду обитания [12]. То есть, можно с достаточной степенью вероятности исключить какие-либо другие влияния, кроме микрогравитации, на показатели сердечной деятельности у космонавтов, полученные на орбитальной станции “Мир”. Таким образом, динамика в длительном КП фазы изоволюмического расслабления ЛЖ, указывает на непостоянное присутствие повышения преднагрузки (не у всех космонавтов). Эти данные необходимо анализировать в совокупности с данными по выполнению профилактических мероприятий, индивидуальному состоянию здоровья космонавтов, частоте внекорабельной деятельности.  

В данном исследовании мы проанализировали данные ЭхоКГ, полученные в течение 7-ми суточной иммерсии, выделяя следующие периоды: 1/ реакция на первичную гиперциркуляцию (1-е сутки иммерсии) в условиях субгравитации; 2/ включение основных адаптационных процессов в кардиогемодинамике в условиях субгравитации (3-е сутки иммерсии); 3/ развитие долговременной адаптации в условиях субгравитации (6-е сутки иммерсии); 4/ ранняя реадаптация к гравитации (1-е сутки после иммерсии).

Уникальность представленного исследования заключается в получении: однонаправленной динамики показателей с данными предыдущих исследований, новых данных о раннем изменении трансмитрального кровотока в условиях микрогравитации и принципиальных отличий  динамики параметров ЭхоКГ в группе коррекции иммерсионной безопорности методом КОР (динамической проприоцептивной стимуляцией). Последнее позволяет выявить, насколько велика роль проприоцептивной деафферентации в развитии специфического грави-депривационного ремоделинга камеры ЛЖ.

В совокупности, данные исследования показали возможность развития диастолической и систолической дисфункции с увеличением продолжительности субгравитации. Так называемый “cardiomyopathic factor”, обозначенный нами как грави-депривационная кардиомиопатия (КМП), может возникнуть в условиях сверхдлительных КП.

Термин “кардиомиопатия” подразумевает гетерогенную группу заболеваний, при которых поражение миокарда является первичным процессом (в отличие, например, от ишемической болезни сердца или пороков сердца). Считают, что основным патогенетическим звеном КМП может быть нарушение энергетического метаболизма миокарда (митохондриальная дисфункция) [20].

Специалистами авиакосмической медицины уже описывались общие подходы в понимании патогенеза поражения сердца при выполнении летного труда. Так, существует концепция “сердца летчика”, подразумевающая отчетливые отклонения показателей кардиогемодинамики по типу “спортивного сердца” в виде сочетания умеренной гипертрофии миокарда, дилатации полости ЛЖ, брадикардии и фазовых симптомов гиподинамии миокарда [10]. Но данная концепция относится к контингенту, регулярно подвергающемуся гравитационным перегрузкам. У лиц, подвергающихся не только перегрузкам, но и длительному воздействию невесомости, картина поражения сердца должна быть иной, хотя некоторые общие черты могут присутствовать (согласно общей адаптационной теории Г. Селье). В работах на животных, подвергавшихся различным стрессовым воздействиям, была показана возможность быстрого развития гипертрофии кардиомиоцитов в течение 1-х суток воздействия, что было обусловлено увеличением  концентрации РНК и интенсивности выхода белка в клетках миокарда [24]. Тем не менее, увеличение толщины стенок ЛЖ в нашем исследовании обусловлено не быстрым развитием истинной гипертрофии кардиомиоцитов, так как динамика толщины стенок в период иммерсии имела периодичность (толщина стенок менялась). Второе объяснение в пользу микроциркуляторного застоя основано как на полученных ранее данных при исследовании сердец животных после КП [6], так и на известном факте о развитии в условиях невесомости синдрома значительного снижения энергозатрат, что морфологически сопровождается уменьшением к клетках органов (в том числе и в кардиомиоцитах) количества  свободных и связанных рибосом [15].

Каскад патогенетических процессов, влияющих на функцию ЛЖ, можно представить следующим образом: перераспределение жидких сред; гиперциркуляция (повышение СО); вовлечение эндотелия и развитие его дисфункции; нейро-гуморальный пул; микроциркуляторная недостаточность в миокарде с венозным застоем; ремоделинг камер сердца (“грави-депривационный ремоделинг” – уменьшение размеров ЛЖ с застойным утолщением его стенок и повышением жесткости миокарда); нарушение диастолической функции ЛЖ; нарушение систолической функции.

Ключевой момент в данном патогенетическом каскаде – застойные нарушения в микроциркуляторном русле миокарда – по всей видимости зависят от афферентно-эфферентных связей “ЦНС – мышечные волокна”, страдающих в условиях безопорности. Именно на это указывают полученные принципиальные различия в характере геометрического ремоделинга камеры ЛЖ: повышение диастолического объема ЛЖ с растяжением его стенок в группе КОР и снижение размеров ЛЖ при лабильном повышении толщины стенок в группе некорректируемого иммерсионного воздействия, обусловленного так называемой “ложной гипертрофией” – наличием интерстициального отека миокарда.

В ранее проводимых исследованиях на животных [33] было показано, что условия гипокинезии и гиподинамии способствуют изменению функционального состояния кардиомиоцитов и снижению систолической функции сердца на 33-36%; при длительном воздействии гипокинезии – снижению массы сердца на 32%. Степень ограничения мышечной деятельности в условиях гиподинамии оказывает большее влияние на ССС, чем продолжительность пребывания в условиях гиподинамии и гипокинезии [28]. Функциональное состояние скелетных мышц имеет тесные корреляционные связи с систолической и диастолической функций ЛЖ [36]. Изменения функционального состояния нервно-мышечного аппарата в условиях космических полетов и моделирования субгравитации в целом обусловлены изменением в функциональной системе антигравитации, ведущим эффекторным звеном которой является ССС [18, 25, 27, 29, 32, 42].

Экспериментально доказанное Н.И. Аринчиным с соавт. [1961, 1969, 1974, 1992] существование “внутримышечных периферических сердец” в настоящее время незаслуженно не учитывается в современной кардиологии. Мышечная ткань обладает гемодинамической микронасосной функцией и играет существенную роль в поддержании системной гемодинамики. Автор создал единую классификацию гравитационно-зависимых мышечных насосов, поддерживающих кровообращение: 1) центральный мышечный насос — само сердце; 2) периферический мышечный насос — внутримышечные периферические сердца; 3) периферический мышечный насос — венозная помпа. Интенсивность проприоцептивной стимуляции и мышечный метаболорефлекс высоко коррелируют с функциональным состоянием вегетативной нервной системы. Поддержание функционального состояния нервно-мышечного аппарата в группе КОР опровергла утверждение, что в условиях субгравитации снижению объемов ЛЖ способствует физиологическое снижение объема циркулирующей крови – в группе КОР уменьшения диастолического наполнения ЛЖ не наблюдалось. Можно говорить о патогенетической целесообразности коррекции притекающего в структуры ЦНС афферентного потока преимущественно проприоцептивных стимулов, что открывает новые возможности применения метода динамической проприоцептивной коррекции в целях борьбы с ремоделингом ЛЖ.

Если микроциркуляторные нарушения в условиях субгравитации можно считать ведущими внеклеточными факторами в ремоделинге ЛЖ, то существуют и ведущие внутриклеточные факторы. Это – физико-химическое состояние циплазматической мембраны. Именно необратимое повреждение цитоплазматической мембраны кардиомиоцита и может стать той самой “точкой необратимости”, которую рассматривают в аспекте сверхдлительных КП. Нарушение диффузии мышечных макромолекул в кровь и избыток [Ca2+]i в мышечных клетках обнаружены при воздействии субгравитации [11, 21]. К внутриклеточным изменениям скелетных мышц и миокарда в невесомости относят:  существенное уменьшение интенсивности синтеза белков митохондрий; уменьшение числа активных белков саркоплазмы, актомиозина, миофибрилл; увеличение количества инертных соединительнотканных белков. В условиях снижения антигравитационной работы в местах поврежденного сократительного аппарата мышц обнаруживается уменьшение величины и количества митохондрий, уплотнение их матрикса; потеря крист; изменения спектра активности окислительных ферментов. Подобные нарушения выявляются уже после 1,5 часов пребывания в невесомости [15]. В просветах капилляров, расположенных около таких поврежденных мышечных волокон, имелось значительное количество частей мышечного волокна, попавших в кровяное русло путем микроплазмоцитоза. Признаки изменений сократительного аппарата кардиомиоцитов ЛЖ происходили по типу поражения скелетной мускулатуры. Даже при сравнительно коротких полетах у крыс на биоспутниках было обнаружено при электронной микроскопии миокарда резкое снижение количества митохондрий на 40% и уменьшение их объема на 20% (Baranski S. et al., 1979). Почти наполовину снижалось количество органелл в сердце, вырабатывающих энергию для его работы; выявлялось выраженное снижение гладкого эндоплазматического ретикулума на 18% и атрофия миофибрилл; резко снижалась активность АТФ-азы миозина и волокон с окислительным типом обмена (Ильина-Какуева А.И., 1978; Гаевская М.С., 1979 и др.).

Если рассматривать невесомость как этиологический фактор, вызывающий статистически достоверное снижение тканевого дыхания в мышцах, более чем на 50% по сравнению с контролем [15], то есть основание утверждать, что повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов представляют собой главные инициальные внутриклеточные факторы патогенеза КМП. Именно энергоемкий процесс поглощения [Ca2+]i ретикулумом является слабым звеном, который инициирует ДДЛЖ и обусловливает при первичном миокардиальном поражении развитие сначала диастолической, а затем систолической дисфункции ЛЖ [38].

Описанный патофизиологами феномен “оглушенного миокарда” (“stunned myocardium”) или “гибернация миокарда” – относится к общим механизмам поражения сердца и является обратимым состоянием [22]. Гибернирующий миокард функционирует в условиях снижениея кальций-транспортирующей функции мембран саркоплазматического ретикулума и всех других внутриклеточных изменений, обусловливающих энергетический дефицит. На этом фоне выявлен так называемый феномен “low reflow” – относительное снижение уровня перфузии миокарда, причиной которого является микроциркуляторная недостаточность, обусловленная вышеописанными изменения в мышце сердца (гидратация клеток эндотелия, отек и пересокращение кардиомиоцитов). Таким образом, механизмы внутриклеточные и внеклеточные совместно приводят к нарушению кровоснабжения миокарда и снижению насосной функции сердца.

Повреждение митохондриального аппарата кардиомиоцитов в условиях невесомости может иметь индивидуальную вариабельность и степень выраженности, что обусловлено генетически детерминированной митохондриальной дисфункцией. Такие наследственные факторы, как мутации ядерной или митохондриальной ДНК способствуют появлению в миокарде нарушения количества митохондрий, их структуры и функции, дефициту ферментов и комплексов дыхательной цепи – снижению окислительного метаболизма и дефициту энергии. Фенотипически это приводит к развитию КМП. Широко разрабатываемые в настоящее время в практике космической медицины подходы к применению генетических методик и генетического анализа состояния здоровья космонавтов [1], могут быть дополнены и разработкой методик диагностики расположенности к развитию митохондриальной дисфункции в миокарде у космонавтов.

Традиционные методы определения врожденной митохондриальной дисфункции включают определение в крови лактата и пирувата, и биопсию скелетных мышц: выявление феномена PRF (ragged red fibres) – основного маркера митохондриальной недостаточности – который в норме не превышает 5%, а при наличии митохондриальной дисфункции “шероховатые красные мышечные волокна” встречаются в более чем 10%. К новым подходам относят неинвазивную диагностику митохондриальной дисфункции и оценку компенсаторных возможностей миокарда с помощью позитронной эмиссионной томографии. Методика включает: 1/ определение активности цикла Кребса с помощью ацетата, меченного углеродом-11 (11С); оценку перфузии миокарда с помощью аммиака, меченного азотом-13 (13NH3); определение активности гликолиза с помощью фтордеоксиглюкозы, меченной фтором-18 (18FDG) [20]. Митохондриальная дисфункция может быть в условиях нормальной перфузии миокарда, в связи с чем оценка энергетического метаболизма миокарда должна проводиться независимо от сохранности кровоснабжения миокарда. В настоящее время обнаружено, что механизмы, играющие основную роль в адаптационной реакции кардиомиоцитов, обладают какими-то более мощными потенциальными возможностями, чем усиленная доставка кислорода вследствие усиления коронарного кровотока. Перспективным считают вопрос изучения способов управления адаптационными внутриклеточными технологиями  [13, 14].


1. Результаты исследования показали принципиальное отличие ремоделирования ЛЖ в условиях субгравитации от ремоделирования в рамках сердечно-сосудистого континуума (хотя запускающим моментом и в том, и в другом случае служит эндотелиальная дисфункция на микрососудистом уровне). В условиях субгравитации более сильно страдает микроциркуляторное русло миокарда с развитием ложного утолщения стенок камеры левого желудочка.

Принципиальным различием между двумя группами явился характер геометрического ремоделинга камеры ЛЖ: некоторое повышение диастолического объема ЛЖ с растяжением его стенок в группе КОР и снижение размеров ЛЖ при лабильном повышении толщины стенок в группе некорректируемого иммерсионного воздействия, обусловленного так называемой “ложной гипертрофией” – наличием интерстициального отека миокарда. На этом фоне в группе некорректируемого иммерсионного воздействия на этапе формирования основных адаптационных процессов наблюдалось более выраженное снижение систолической функции, формирование диастолической дисфункции по I типу и снижение растяжимости камеры ЛЖ с уменьшением ее размера и с наличием застоя в микроциркуляторном русле миокарда.  

Выявленные различия между группами позволяют говорить о патогенетической целесообразности коррекции притекающего в структуры ЦНС афферентного потока проприоцептивной стимуляции, что открывает новые возможности применения метода динамической проприоцептивной коррекции (и разработки специального режима КОР) при развитии эндотелиальной дисфункции и ремоделинга миокарда.

2. При воздействии субгравитации микроциркуляторная недостаточность в миокарде с венозным застоем делает ремоделинг более выраженным, приводя у здоровых молодых лиц к повышению пика А выше фоновых значений всего за 1 неделю без истинной гипертрофии левого желудочка. Геометрический ремоделинг и ранние признаки диастолической дисфункции ЛЖ (повышение конечно-диастолического давления, вызванное ухудшением растяжимости ЛЖ) происходят раньше, чем систолическая дисфункция, что обусловливает необходимость оценки диастолической функции ЛЖ у космонавтов в ранний адаптационный период после КП.

3. Ведущий механизм, ответственный за нарушение расслабления миокарда (повышение жесткости камеры сердца) – энергоемкий процесс поглощения и выведения [Ca2+]i, обусловливает ведущую роль нарушения энергообразования (митохондриальной дисфункции) в прогрессировании диастолической дисфункции ЛЖ, развитии систолической дисфункции ЛЖ и появлении сердечной недостаточности (грави-депривационной кардиомиопатии). Присоединение нарушений микроциркуляции может приводить к нарушению перфузии миокарда. Рекомендуется применять неинвазивную диагностику митохондриальной дисфункции и оценку компенсаторных возможностей миокарда с помощью позитронной эмиссионной томографии.

4. Диагностические возможности ультразвуковой системы “Сономед-400+” позволяют с высокой точностью оценивать и фиксировать незначительные изменения кардиогемодинамики в нестационарных условиях модельных экспериментов.

Применение системы “Сономед-400+” позволило выявить преимущество допплерографической оценки систолической функции ЛЖ для исключения влияния геометрического ремоделинга, изменения подвижности стенок и появления возможной регургитации на фактический объем ударного выброса крови.   

Необходимо отметить, что специфический ремоделинг миокарда сердца, который обусловлен грави-депривационными изменениями на уровне микроциркуляторного русла (“грави-депривационный ремоделинг” – уменьшение размеров ЛЖ с застойным утолщением его стенок и повышением жесткости миокарда) не позволяет адекватно применять формулы Teichholz, которые не соответствуют “функциональной уместности”. В данном случае мы столкнулись с ситуацией, в которой нужны логические подходы в рамках экстремальной физиологии.


1. Алтухов Ю.П., Курбатова О.Л., Богомолов В.В., Ларина О.Н., Моргун В.В., Каспранский Р.Р. Перспективы применения генетических методов в космической медицине// Мат. V международной научн.-практ. конференции “Пилотируемые полеты в космос”. – М., 2003. – С. 370-372.
2. Алферова И.В., Гончаров И.Б., Криволапов В.В., Турчанинова В.Ф., Дрожжин А.А., Домрачева М.В., Монастырев А.А., Сергеев А.В., Катаев Ю., Кулев А.П., Taddeo T., McGinnis P. Основные итоги медицинского контроля за состоянием здоровья космонавтов во время первых полетов на международной космической станции// Мат. XII Международной конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 17-18.
3. Алферова И.В., Турчанинова В.Ф., Голубчикова З.А., Егоров А.Д., Лямин В.Р. Функциональное состояние системы кровообращения космонавтов в длительных космических полетах на орбитальной станции “Мир” (по результатам периодического медицинского контроля)// Мат. XII международной науч.-практ. конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 18-19.
4. Андреева Е.А., Савченко Н.Н., Буравкова Л.Б., Романов Ю.А. Гравитационная чувствительность культивируемых эндотелиальных клеток человека// Мат. XII Международной конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 21.
5. Антон Г.-Дж., Абрамидзе Т., Григорян Э.Н., Джиджигури Д., Миташов В.И. Изменение гравитационного вектора, скорость роста и дифференцировки клеток у низших позвоночных// Мат. XII Международной конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 24.
6. Атьков О.Ю., Бедненко В.С. Гипокинезия, невесомость. Клинические и физиологические аспекты. – М.: Наука, 1989 – 304 с.
7. Баранов В.М., Демин Е.П., Степанов В.А., Быстрицкая А.Ф., Гущин В.И., Виноходова А.Г. Эксперимент SFINCSS-99 – моделирование полета международного экипажа на космической станции// Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения/ Под ред. В.М. Баранова. – М., 2001. – С. 21-32.
8. Баранов В.М., Самарин Г.И., Почуев В.И., Корзун В.Г., Онуфриенко Ю.И., Соловей А.С. Предварительные результаты реализации национальной программы медико-биологических исследований и экспериментов на РС МКС// Мат. V международной научн.-практ. конференции “Пилотируемые полеты в космос”. – М., 2003. – С. 275-277.
9. Баранов М.В., Christ F. Изменения объемного артериального кровотока, проницаемости и растяжимости микрососудов у испытателей в ходе эксперимента SFINCSS-99// Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения/ Под ред. В.М. Баранова. – М., 2001. – С. 299-306.
10. Бедненко В.С. Обоснование концепции “сердца летчика” и ее значимость в задаче медицинского освидетельствования летного состава// Мат. I науч.-практ. конференции “Актуальные проблемы человека в аэрокосмических системах”. – М., 1997. – С. 23.
11. Гасникова Н.М. Уровень креатинфосфокиназы в крови как индикатор состояния мышечных мембран в условиях безопорности у человека// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 4-5.
12. Григорьев А.И., Баранов В.М., Синяк Ю.Е., Скуратов В.М., Григорьев Ю.И., Гузенберг А.С., Протасов Н.Н., Романов С.Ю., Рябкин А.М., Андрейчук П.О., Самсонов Н.М., Бобе Л.С., Гаврилов Л.И., Новиков В.М., Фарафонов Н.С. Результаты эксплуатации комплекса систем жизнеобеспечения космической станции “Мир”// Мат. XII Международной конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 120. 
13. Евсевьева М.Е. Структурные особенности адаптационной защиты сердца при острой ишемии и инфаркте миокарда// Российский кардиологический журнал, 2001. – Т. 29, № 3. – С. 53-57.
14. Евсевьева М.Е., Пшенникова М.Г. Сравнительная оценка разных видов адаптационной защиты миокарда при стрессе// Кардиология, 2002. – Т. 42, № 4. – С. 51-54.
15. Коваленко Е.А. О проблеме болезни невесомости// Труды по космической биомедицине. Сборник 1. Дискуссия по проблеме невесомости. – М.: Академия космонавтики им. К.Э. Циолковского, 1992. – 32 с.
16. Козловская И.Б., Степанцов В.И., Егоров А.Д. Профилактические мероприятия в полетах российских членов экипажей МКС// Мат. XII международной науч.-практ. конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 178.
17. Колесниченко О.Ю., Филатова Л.М., Кривицина З.А., Рязанский С.Н. Оценка воздействия непродолжительной иммерсии на сердечно-сосудистую систему человека// Мат. IV международного аэрокосмического конгресса. – М., 2003. – С. 423-425.
18. Коряк Ю.А. Влияние пассивного растяжения трехглавой мышцы голени у человека на ее сократительные свойства в условиях гравитационной разгрузки// Мат. XII международной науч.-практ. конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 182-183.
19. Коряк Ю.А., Козловская И.Б., Стрекалов Г.М., Корзун В.Г., Калери А.Г., Мусабаев Т.А., Падалка Г.И., Авдеев С.В., Афанасьев В.М. Изменение функциональных свойств нервно-мышечного аппарата у космонавтов после космических полетов на орбитальном научно-исследовательском комплексе “Мир”// Мат. XII международной науч.-практ. конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 185-186.
20. Леонтьева И.В., Литвинова И.С., Литвинов М.М., Себелева И.А., Сухоруков В.С., Туманян М.Р., Колединский Д.Г. Неинвазивная диагностика митохондриальной дисфункции и оценка компенсаторных возможностей миокарда у детей с кардиомиопатиями с помощью позитронной эмиссионной томографии// Кардиология, 2002. – Т. 42, № 1. – С. 80-85.
21. Литвинова К.С. Сократительные характеристики отдельных скинированных волокон m. Soleus крысы в условиях гравитационной разгрузки: кальциевые механизмы// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 12.
22. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. – М.: Медицина, 1994. – 320 с.
23. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Степура О.Б. Допплерэхокардиографическое исследование при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. – М., 1996. – 64 с.
24. Меерсон Ф.З. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность. – М., 1975. – 262 с.
25. Мельник К.А., Миллер Т.Ф., Рязанский С.Н. Влияние опорной стимуляции на параметры локомоторных движений в условиях 7-суточной иммерсии// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 13-14.
26. Мерзликина Н.В. Восстановление цитоскелета культивируемых эндотелиальных клеток человека после клиностатирования// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 14-15.  
27. Миллер Т.Ф., Мельник К.А., Нетреба А.И., Хуснутдинова Д.Р., Рязанский С.Н. Исследование электромиографической активности мышц бедра и голени в условиях моделируемой микрогравитации// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 15-16.
28. Панферова Н.Е. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы человека при ограничении мышечной деятельности: Автореф. докт. дисс. – М., 1973. – 52 с.
29. Попов Д.В. Влияние искусственной стимуляции опорных зон при 7-часовой и 7-суточной иммерсии на поперечную жесткость, венозную растяжимость и ортостатическую устойчивость// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 20-21.
30. Реушкин В.Н., Реушкина Г.Д., Николаев Д.В. Влияние длительной изоляции на ортостатическую устойчивость человека// Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения/ Под ред. В.М. Баранова. – М., 2001. – С. 259-264.
31. Рыбакова М.К. Оценка систолической и диастолической функции левого и правого желудочков// Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике/ Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. V том. – М.: Видар, 1998. – C. 119-129.
32. Саенко Д.Г., Саенко И.В., Фокин К.А., Тотев Г.М., Палоски У., Козловская И.Б. Влияние длительных и кратковременных космических полетов на характеристики позных коррекционных ответов”// Мат. XII международной науч.-практ. конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 300-301.
33. Сауля А.И. Влияние ограничения подвижности на сократительную функцию миокарда// Мат. I Всесоюзной конференции “Физиология экстремальных состояний и индивидуальная защита человека”/ Под ред. Е.И. Воробьева. – М., 1982. – С. 305-306.
34. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия. – М.: Медицина, 1990. – 224 с.
35. Спаркс Х.В., Уонглер Р.Д., ДеВитт Д.Ф. Регуляция коронарного кровообращения// Физиология и патофизиология сердца/ Под ред. Н. Сперелакиса. Пер. с англ. Т. 2. – М., 1990. – С. 562-595.  
36. Сумин А.Н., Гайфулин Р.А., Галимзянов Д.М., Масин А.Н. Вариабельность сердечного ритма и функциональное состояние скелетных мышц при хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. – 2003. – Том 4, № 3 (19). – С. 134-139.
37. Тезов А.А., Киселев В.И., Куликов В.П. Особенности влияния гипокинезии на сердечную деятельность у крыс с высокой и низкой спонтанной двигательной активностью// Авиакосмическая и экологическая медицина, 1992. – Т. 26, № 2. – С. 46-49.
38. Терещенко С. Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г., Агеев Ф.Т. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. – 2000. – Том 1, № 2. – С. 130-130.
39. Ткаченко Б.И., Кудряшов Ю.А., Артемьева А.И. Сравнительная характеристика обменной функции органных микрососудов после повреждения их эндотелия// Патофизиология микроциркуляции и гемостаза/ Под ред. Н.Н. Петрищева. – Спб., 1998. – С. 26- 40.
40. Турчанинова В.Ф., Алферова И.В., Голубчикова З.А., Лямин В.Р., Криволапов В.В., Хорошева Е.Г. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в состоянии покоя/ Орбитальная станция “Мир”. Космическая биология и медицина. Под ред. А.И. Григорьева. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН, 2001. – Т. I. – С. 267-275. 
41. Фейгенбаум Х. Эхокардиография/ Пер. с англ. Под ред. В.В. Митькова. – М.: Видар, 1999. – 512 с.
42. Хуснутдинова Д.Р., Нетреба А.И., Миллер Т.Ф. Влияние опорной стимуляции на скоростно-силовые свойства мышц голени в условиях микрогравитации// Мат. науч.-практ. конференции молодых специалистов, аспирантов и студентов, посвященная дню космонавтики, 2003. – М.: ГНЦ РФ – ИМБП РАН. – С. 25-26.
43. Шенкман Б.С., Немировская Т.Л., Белозерова И.Н. Гравитационно-зависимая пластичность скелетных мышц. От морфологических феноменов – к механизмам”// Мат. XII международной науч.-практ. конференции по космической биологии и авиакосмической медицине. – М., 2002. – С. 359-360.
44. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М., 1993. – 347 с.
45. Яковлев Г.М., Карлов В.А. Типы кровообращения здорового человека: нейрогуморальная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя. I. Гиперкинетический тип.// Физиология человека. – 1992. – Т.18, № 6. – С. 86-108.
46. Dietlein F. Spaceflight deconditioning: An overview of manned spaceflight results. Proceedings of Symposium on Hypogravic and Hypodynamic Environments, June 16-18, 1969. French Lick. Indiana University. A-3652. – Jan.1970. – P. 1-36.
47. Grigoriev A.I., Kozlovskaya I.B., Potapov A.N. Goals of Biomedical Support of a Mission to Mars and Possible Approaches to Achieving Them// Aviation, Space, and Environmental Medicine. – Vol. 73, №. 3. – March 2002. – P. 379-384.
48. Kozlovskaya I.B., Grigoriev A.I. Countermeasures for longterm spaceflights. What did we learn on “MIR” station// Aerospace Medical Association. 73rd Annual Scientific Meeting. – May 5-9, 2002. – P. 120.
49. Martin D.S., South D.A., Wood M.L., Bungo M.W., Meck J.V. Com¬parison of echocardiographic changes after short- and long-duration Spaceflight. Aviat. Space Environ. Med. – 2002. – V. 73 – P. 532-536.
50. Shender B., Scarpa A. Mission to Mars – physiologic and clinical issues// Aerospace Medical Association. 73rd Annual Scientific Meeting. – May 5-9, 2002. – P. 85.
51. Tripp L. A trip to Mars: the physiological consequences and possible remedies// Aerospace Medical Association. 73rd Annual Scientific Meeting. – May 5-9, 2002. – P. 86.